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La gabapentina Información de prescripción completa La gabapentina, Neurontin, fue desarrollado originalmente para prevenir las convulsiones, pero es ampliamente utilizado para aliviar el dolor, especialmente el dolor neuropático. Los usos, dosis, efectos secundarios. Neurontin ® (gabapentina) Cápsulas Neurontin ® (gabapentina) Tabletas Neurontin ® (gabapentina) Solución Oral Descripción Neurontin ® (gabapentina) Cápsulas, Neurontin ® (gabapentina) Tabletas, y Neurontin ® (gabapentina) Solución Oral se suministran como cápsulas de cubierta dura impresas que contienen 100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina, comprimidos recubiertos con película elípticas que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina o una solución oral que contiene 250 mg / 5 mL de gabapentina. Los ingredientes inactivos para las cápsulas son lactosa, almidón de maíz, y talco. La cubierta de la cápsula 100 mg contiene gelatina y dióxido de titanio. La cubierta de la cápsula 300 mg contiene gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. La cubierta de la cápsula 400 mg contiene gelatina, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. La tinta de impresión contiene FDC Blue No. 2 y dióxido de titanio. Los ingredientes inactivos para las tabletas son poloxámero 407, copolyvidonum, almidón de maíz, estearato de magnesio, hidroxipropil celulosa, talco, cera de candelilla y agua purificada. Los ingredientes inactivos para la solución oral son glicerina, xilitol, agua purificada y sabor a fresa anís fresco artificial. La gabapentina se describe como 1- (aminometil) ciclohexanoacético con una fórmula molecular de C9 H17NO2 y un peso molecular de 171,24. La fórmula estructural de la gabapentina es: La gabapentina es un blanco para cristalino sólido de color blanquecino con un pKa1 de 3,7 y un pKa2 de 10,7. Es muy soluble en agua y las dos soluciones acuosas básicas y ácidas. El registro del coeficiente de reparto (n-octanol / tampón fosfato 0,05 M) a pH 7,4 es ¾1.25. Farmacología Clínica Mecanismo de acción El mecanismo por el cual la gabapentina ejerce su acción analgésica es desconocida, pero en modelos animales de analgesia, la gabapentina previene la alodinia (comportamiento relacionado con el dolor en respuesta a un estímulo normalmente inocuo) e hiperalgesia (respuesta exagerada a estímulos dolorosos). En particular, la gabapentina previene las respuestas relacionadas con el dolor en varios modelos de dolor neuropático en ratas o ratones (por ejemplo, modelos de ligadura de los nervios espinales, estreptozocina-inducida por la diabetes modelo, modelo de lesión de la médula espinal, modelo agudo de infección de herpes zóster). La gabapentina también disminuye las respuestas relacionadas con el dolor después de la inflamación periférica (prueba de la carragenina pata, la fase tardía de la prueba de la formalina). La gabapentina no alteró los comportamientos relacionados con el dolor inmediatos (prueba de cola de rata película, fase aguda de la almohadilla plantar formalina, ensayo de constricción abdominal ácido acético, ensayo de irradiación de calor de la almohadilla plantar). La relevancia de estos modelos para el dolor humano no se conoce. El mecanismo por el cual la gabapentina ejerce su acción anticonvulsiva se desconoce, pero en las pruebas con animales diseñados para detectar la actividad anticonvulsiva, gabapentina previene los ataques al igual que otros anticonvulsivos comercializados. La gabapentina muestra una actividad anticonvulsiva en ratones y ratas, tanto en el electroshock máximo y modelos de convulsiones por pentilentetrazol y otros modelos preclínicos (por ejemplo, cepas con epilepsia genética, etc.). La relevancia de estos modelos a la epilepsia humana no se conoce. Gabapentina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico), pero que no modifica GABAA o GABAB radioligando de unión, no se convierte metabólicamente en GABA o un agonista de GABA, y no es un inhibidor de la captación de GABA o la degradación. La gabapentina se puso a prueba en ensayos de unión de radioligandos a concentraciones de hasta 100 mM y no mostró afinidad por un número de otros sitios receptores comunes, incluyendo las benzodiazepinas, glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA), quiscualato, kainato, insensible a estricnina o sensibles a la estricnina glicina, alfa 1, alfa 2, o adrenérgicos beta, adenosina A1 o A2, colinérgicos muscarínicos o nicotínicos, dopamina D1 o D2, H1 de histamina, la serotonina S1 o S2, mu opiáceos, delta o kappa, cannabinoide 1, voltaje sitios de los canales de calcio - sensibles marcadas con nitrendipino o diltiazem, o en los sitios de los canales de sodio sensibles al voltaje marcados con batrachotoxinin a 20-alfa-benzoato. Además, la gabapentina no alteró la captación celular de la dopamina, noradrenalina, o serotonina. Los estudios in vitro con la gabapentina radiomarcada han puesto de manifiesto un sitio de unión de gabapentina en áreas del cerebro de rata incluyendo el neocórtex y el hipocampo. Una proteína de unión de alta afinidad en el tejido cerebral de los animales ha sido identificado como una subunidad auxiliar de los canales de calcio activados por voltaje. Sin embargo, las correlaciones funcionales de la gabapentina de unión, en su caso, aún no se han dilucidado. Farmacocinética y metabolismo de los medicamentos Todas las acciones farmacológicas después de la administración de gabapentina se deben a la actividad del compuesto original; gabapentina no se metaboliza de forma apreciable en los seres humanos. La biodisponibilidad oral: La gabapentina biodisponibilidad no es proporcional a la dosis; es decir, a medida que aumenta la dosis, la biodisponibilidad disminuye. La biodisponibilidad de gabapentina es de aproximadamente 60%, 47%, 34%, 33% y 27% después de 900, 1200, 2400, 3600, y 4800 mg / día administrados en 3 dosis divididas, respectivamente. La comida tiene sólo un ligero efecto sobre la velocidad y grado de absorción de la gabapentina (aumento del 14% en el AUC y Cmax). Distribución: Menos del 3% de la gabapentina circula unida a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución de gabapentina 150 mg después de la administración intravenosa es de 58 ± 6 L (media ± DE). En los pacientes con epilepsia, antes de la dosis en estado estacionario (Cmin) las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo fueron aproximadamente 20% de las concentraciones plasmáticas correspondientes. Eliminación: La gabapentina se elimina de la circulación sistémica por excreción renal como fármaco inalterado. La gabapentina no se metaboliza de forma apreciable en los seres humanos. eliminación de gabapentina vida media es de 5 a 7 horas y no se altera con dosis o tras una dosificación múltiple. La gabapentina constante de eliminación, el aclaramiento plasmático, y el aclaramiento renal son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina (ver Poblaciones especiales: Los pacientes con insuficiencia renal, a continuación). En pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento plasmático de gabapentina se reduce. La gabapentina se puede quitar de plasma por hemodiálisis. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con función renal alterada o en hemodiálisis (ver Dosis y vía de administración. Tabla 5). Poblaciones especiales: Pacientes adultos con insuficiencia renal: Los sujetos (N = 60) con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina significa que van desde 13-114 ml / min) se administró solo 400 mg de dosis orales de gabapentina. La media gabapentina vida media osciló entre alrededor de 6,5 horas (pacientes con depuración de creatinina 30 ml / min). La media de eliminación del plasma (CL / F) disminuyó de aproximadamente 190 ml / min a 20 mL / min. El ajuste de dosis en pacientes adultos con función renal comprometida es necesario (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes pediátricos con insuficiencia renal No se han estudiado. Hemodiálisis: En un estudio en sujetos adultos con anuria (N = 11), la eliminación aparente vida media de gabapentina no se haga diálisis en días fue de 132 horas, durante la diálisis la vida media aparente de la gabapentina se redujo a 3,8 horas. así hemodiálisis tiene un efecto significativo en la eliminación de la gabapentina en sujetos anúricos. El ajuste de dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis es necesario (véase Dosis y vía de administración). Enfermedad hepática: Debido a que la gabapentina no se metaboliza, ningún estudio se realizó en pacientes con insuficiencia hepática. Edad: El efecto de la edad se estudió en sujetos de 20-80 años de edad. El aclaramiento oral aparente (CL / F) de gabapentina disminuyó a medida que aumentaba la edad, de aproximadamente 225 ml / min en los menores de 30 años de edad a aproximadamente 125 ml / min en los mayores de 70 años de edad. El aclaramiento renal (CLR) y CLr ajustada por superficie corporal también disminuyó con la edad; Sin embargo, la disminución en el aclaramiento renal de gabapentina con la edad en gran medida se explica por la disminución de la función renal. Reducción de la dosis de gabapentina puede ser necesaria en pacientes que tienen la función renal alterada relacionada con la edad. (Véase PRECAUCIONES. Uso geriátrico, y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Pediátricos: La farmacocinética de gabapentina se determinaron en 48 pacientes pediátricos entre las edades de 1 mes y 12 años después de una dosis de aproximadamente 10 mg / kg. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron similares en todo el grupo de edad y se produjeron 2 a 3 horas después de la dosis. En general, los pacientes pediátricos en general entre 1 mes y 5 años de edad alcanzado la exposición aproximadamente un 30% inferior (AUC) que la observada en los 5 años de edad y mayores. En consecuencia, el aclaramiento oral normalizado por peso corporal fue mayor en los niños más pequeños. El aclaramiento oral aparente de la gabapentina fue directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. eliminación de gabapentina vida media promedio de 4,7 horas y fue similar en todos los grupos de edad estudiados. Un análisis farmacocinético de la población se realizó en 253 pacientes pediátricos de entre 1 mes y 13 años de edad. Los pacientes recibieron 10 a 65 mg / kg / día dado TID. El aclaramiento oral aparente (CL / F) era directamente proporcional al aclaramiento de creatinina y esta relación fue similar después de una sola dosis y en estado estacionario. Se observaron valores de aclaramiento orales en niños mayores de 1 año de edad. Los valores normalizados CL / F observadas en pacientes pediátricos de 5 años de edad y mayores fueron consistentes con los valores observados en adultos después de una sola dosis. El volumen oral de distribución normalizado por peso corporal fue constante en todo el rango de edad. Estos datos farmacocinéticos indican que la dosis diaria eficaz en pacientes pediátricos con epilepsia edades de 3 y 4 años debe ser de 40 mg / kg / día para alcanzar las concentraciones plasmáticas promedio similares a los obtenidos en pacientes de 5 años de edad y mayores que recibieron gabapentina a 30 mg / kg / día (véase Dosis y vía de administración). Género: Aunque ningún estudio formal ha sido llevado a cabo para comparar la farmacocinética de gabapentina en hombres y mujeres, parece que los parámetros farmacocinéticos para los machos y las hembras son similares y no hay diferencias significativas de género. Raza: las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza no se han estudiado. Debido a que la gabapentina se excreta principalmente por vía renal y no existen diferencias raciales importantes en el aclaramiento de creatinina, no se esperan diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Estudios clínicos Neurontin ® se evaluó para el manejo de la neuralgia posherpética (NPH) en 2 aleatorizado, multicéntrico,, estudios de doble ciego controlados por placebo; N = 563 pacientes en la población por intención de tratar (ITT) (Tabla 1). Los pacientes se inscribieron si sigue teniendo dolor durante más de 3 meses después de la curación de la erupción en la piel por herpes zóster. TABLA 1. estudios controlados PHN: Duración, dosis y número de pacientes A se administra en 3 dosis divididas (TID) Cada estudio incluyó una línea de base 1 semanas durante el cual los pacientes fueron seleccionados para optar y una fase doble ciego de 7 u 8 semanas (3 o 4 semanas de titulación y 4 semanas de dosis fija). Los pacientes iniciaron el tratamiento con dosis se ajustará a un máximo de 900 mg / día de gabapentina más de 3 días. Las dosis fueron luego ser valorada en 600 a 1200 incrementos mg / día en de 3 a intervalos de 7 días para apuntar dosis durante 3 a 4 semanas. En el Estudio 1, los pacientes continuaron con dosis más bajas si no es capaz de alcanzar la dosis objetivo. Durante la línea base y el tratamiento, los pacientes registraron su dolor en un diario todos los días con un escala numérica de 11 puntos de valoración del dolor que va de 0 (ausencia de dolor) a 10 (el peor dolor posible). Se requirió una puntuación media del dolor durante la línea base de al menos 4 para la aleatorización (línea de base media de dolor de Estudios 1 y 2 combinados fue de 6,4). Los análisis se realizaron utilizando la población ITT (todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio). Ambos estudios mostraron diferencias significativas respecto al placebo en todas las dosis probadas. Una reducción significativa en las puntuaciones medias semanales de dolor fue visto por Semana 1 en ambos estudios, y se mantuvieron diferencias significativas al final del tratamiento. No se observaron efectos del tratamiento fueron comparables en todos los grupos de tratamiento activo. modelado farmacocinético / farmacodinámico proporciona evidencia confirmatoria de la eficacia en todas las dosis. Las figuras 1 y 2 muestran estos cambios para los estudios 1 y 2. La proporción de respondedores (aquellos pacientes que refirieron mejoría de al menos el 50% en la puntuación del dolor punto final con respecto al inicio) se calculó para cada estudio (Figura 3). La eficacia de Neurontin ® como terapia adyuvante (agregado a otros fármacos antiepilépticos) se estableció en, doble ciego, ensayos multicéntricos controlados con placebo, de grupos paralelos clínicos en pacientes adultos y pediátricos (3 años o más) con crisis parciales refractarias. Se obtuvo evidencia de efectividad en tres ensayos realizados en 705 pacientes (edad 12 años y más) y un ensayo llevado a cabo en 247 pacientes pediátricos (de 3 a 12 años de edad). Los pacientes que participaron tenían una historia de al menos 4 crisis parciales al mes a pesar de recibir uno o más fármacos antiepilépticos a niveles terapéuticos y no se observaron en su régimen de medicamentos antiepilépticos establecido durante un período de referencia de 12 semanas (6 semanas en el estudio de la pediatría pacientes). En los pacientes que continúan teniendo al menos 2 (o 4 en algunos estudios) convulsiones por mes, después se le añadió Neurontin ® o placebo a la terapia existente durante un período de tratamiento de 12 semanas. La eficacia se evaluó principalmente sobre la base del porcentaje de pacientes con un 50% o más de reducción en la frecuencia de crisis de la línea de base al tratamiento (la tasa ² ²responder ??) y una medida derivada llamada relación de respuesta, una medida de cambio definido como (T - B) / (T + B), donde B es la frecuencia de convulsiones de base del paciente y T es la frecuencia de convulsiones del paciente durante el tratamiento. relación de respuesta se distribuye dentro del rango de -1 a +1. Un valor cero indica ningún cambio, mientras que la eliminación completa de las convulsiones daría un valor de -1; el aumento de las tasas de convulsiones darían valores positivos. Una relación de respuesta de -0,33 corresponde a una reducción del 50% en la frecuencia de las convulsiones. Los resultados dados a continuación son para todas las crisis parciales en la intención de tratar (todos los pacientes que recibieron las dosis de tratamiento) de la población en cada estudio, a menos que se indique lo contrario. Un estudio comparó Neurontin ® 1200 mg / día dividida TID con placebo. tasa de respuesta fue del 23% (14/61) en el grupo Neurontin ® y 9% (6/66) en el grupo de placebo; la diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa. relación de respuesta también fue mejor en el grupo Neurontin ® (-0,199) que en el grupo placebo (-0,044), una diferencia que también alcanzó significación estadística. Un segundo estudio comparó principalmente 1.200 mg / día dividida TID Neurontin ® (N = 101) con placebo (N = 98). Adicional más pequeña Neurontin ® grupos de dosis (600 mg / día, n = 53; 1.800 mg / día, n = 54) también fueron estudiados para obtener información sobre dosis-respuesta. tasa de respuesta fue mayor en el Neurontin ® 1200 grupo mg / día (16%) que en el grupo placebo (8%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. La tasa de respuesta a 600 mg (17%) también no fue significativamente mayor que en el placebo, pero la tasa de respuesta en el grupo de 1800 mg (26%) fue estadísticamente significativamente superior a la tasa de placebo. proporción de respuesta fue mejor en el grupo de Neurontin ® 1200 mg / día (-0,103) que en el grupo placebo (-0.022); pero esta diferencia tampoco fue estadísticamente significativa (p = 0,224). Una mejor respuesta se observó en el grupo Neurontin ® 600 mg / día (-0,105) y 1.800 mg / día grupo (-0,222) que en el grupo 1200 mg / día, con el grupo de 1800 mg / día alcanzar significación estadística en comparación con el grupo placebo. Un tercer estudio comparó Neurontin ® 900 mg / día dividida TID (N = 111) y placebo (N = 109). Un grupo adicional Neurontin ® 1200 mg / día de dosis (N = 52) provisto de los datos de dosis-respuesta. Una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta se observó en el Neurontin ® 900 mg / día grupo (22%) en comparación con la del grupo placebo (10%). relación de respuesta también fue estadísticamente significativamente superior en el grupo ® Neurontin 900 mg / día (-0,119) en comparación con la del grupo placebo (-0,027), así como relación de respuesta en 1200 mg / día Neurontin ® (-0,184) en comparación con placebo . Los análisis también se realizaron en cada estudio para examinar el efecto de Neurontin ® en la prevención de las crisis tónico-clónicas generalizadas secundarias. Los pacientes que experimentaron una crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas, ya sea en la línea de base o en el periodo de tratamiento en los tres estudios controlados con placebo se incluyeron en estos análisis. Había varias comparaciones relación de respuesta que mostraron una ventaja estadísticamente significativa para Neurontin ® en comparación con el placebo y tendencias favorables para casi todas las comparaciones. El análisis de tasa de respuesta utilizando los datos combinados de los tres estudios y todas las dosis (N = 162, Neurontin ®; N = 89, placebo) también mostró una ventaja significativa para Neurontin ® sobre el placebo en la reducción de la frecuencia de las crisis tónico-clónicas generalizadas secundarias. En dos de los tres estudios controlados, se utilizó más de una dosis de Neurontin ®. Dentro de cada estudio, los resultados no mostraron un aumento consistente de respuesta a la dosis. Sin embargo, mirando a través de los estudios, una tendencia hacia el aumento de la eficacia se incrementa la dosis es evidente (ver Figura 4). Figura 4. Tasa de respuesta en pacientes tratados con Neurontin ® Expresado de manera diferente del placebo en dosis y estudio: adyuvante estudios de terapia en pacientes ³ 12 años de edad con crisis parciales En la figura, la magnitud del efecto del tratamiento, medida en el eje Y en términos de la diferencia en la proporción de la gabapentina y los pacientes con placebo asignado lograr un 50% o más en la frecuencia de las crisis de línea de base, se representa gráficamente frente a la dosis diaria de la gabapentina administrada ( eje X). Aunque ningún análisis formal por género se ha realizado, las estimaciones de la respuesta (relación de respuesta) derivadas de ensayos clínicos (398 hombres, 307 mujeres) indican que no hay diferencias de género importantes existen. No hubo un patrón consistente que indica que la edad tenía ningún efecto sobre la respuesta a Neurontin ®. Hubo un número insuficiente de pacientes de razas que no sean de raza caucásica para permitir una comparación de la eficacia entre los grupos raciales. Un cuarto estudio en pacientes pediátricos de 3 años a 12 años en comparación 25 ¾ 35 mg / kg / día Neurontin ® (N = 118) con placebo (N = 127). Para todas las crisis parciales en la población por intención de tratar, la proporción de respuesta fue estadísticamente significativamente mejor para el grupo Neurontin ® (-0,146) que en el grupo placebo (-0.079). Por la misma población, la tasa de respuesta para Neurontin ® (21%) no fue significativamente diferente del placebo (18%). Un estudio realizado en pacientes pediátricos con edades de 1 mes a 3 años en comparación con 40 mg / kg / día Neurontin ® (N = 38) con placebo (N = 38) en pacientes que estaban recibiendo al menos un comercializada fármaco antiepiléptico y tenía al menos una convulsión parcial durante el período de selección (dentro de 2 semanas antes de la línea de base). Los pacientes tenían hasta 48 horas de línea de base y hasta 72 horas de video-EEG doble ciego de vigilancia para registrar y contar la aparición de convulsiones. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en que la proporción de respuesta o tasa de respuesta. Indicaciones y uso Neurontin ® (gabapentina) está indicado para el tratamiento de la neuralgia postherpética en adultos. Neurontin ® (gabapentina) está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 12 años de edad con epilepsia. Neurontin también está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis parciales en pacientes pediátricos con edades 3 - 12 años. Contraindicaciones Neurontin ® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o sus componentes. advertencias Neuropsiquiátricos adversos eventos - ?? pacientes pediátricos de 3-12 años de edad el uso de gabapentina en pacientes pediátricos con epilepsia 3 ¾12 años de edad se asocia con la aparición de sistema nervioso eventos adversos relacionados centrales. El más importante de ellos se pueden clasificar en las siguientes categorías: 1) labilidad emocional (problemas principalmente de comportamiento), 2) la hostilidad, incluidos los comportamientos agresivos, trastorno 3) pensado, incluyendo problemas de concentración y el cambio en el rendimiento escolar, y 4) hiperquinesia ( principalmente la inquietud y la hiperactividad). Entre los pacientes tratados con gabapentina, la mayoría de los eventos fueron de intensidad leve a moderada intensidad. En ensayos controlados en pacientes pediátricos de 3 años de edad ¾12 la incidencia de estos eventos adversos fueron: labilidad emocional 6% (pacientes tratados con gabapentina) vs 1,3% (pacientes tratados con placebo); hostilidad 5,2% vs 1,3%; hipercinesia 4,7% vs 2,9%; y trastornos del pensamiento 1,7% frente al 0%. Uno de estos eventos, un informe de hostilidad, se consideró grave. La interrupción del tratamiento con gabapentina se produjo en el 1,3% de pacientes que informaron labilidad emocional e hiperquinesia y el 0,9% de los pacientes tratados con gabapentina informes hostilidad y trastornos del pensamiento. Un paciente tratado con placebo (0,4%) se retiró debido a la labilidad emocional. Embargo del síndrome de abstinencia, estado epiléptico Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente debido a la posibilidad de aumentar la frecuencia de las convulsiones. En los estudios controlados con placebo en pacientes de 12 años de edad tratados con Neurontin ® en todos los estudios (controlados y no controlados) 31 (1,5%) habían estado epiléptico. De estos, 14 pacientes no tenían historia previa de estado epiléptico, ya sea antes o tratamiento, mientras que en otros medicamentos. Dado que los datos históricos adecuados no están disponibles, es imposible decir si o no el tratamiento con Neurontin ® se asocia con una tasa del estado epiléptico de lo que se espera que ocurra en una población similar no tratados con Neurontin ® alto o más bajo. En preclínica estándar en estudios de carcinogenicidad de por vida vivo, una incidencia inesperadamente alta de los adenocarcinomas acinares pancreáticas fue identificado en hombres, pero no femenino, las ratas. (Ver Precauciones:. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad) La importancia clínica de este hallazgo es desconocida. La experiencia clínica durante el desarrollo previo a la comercialización de gabapentina no proporciona medios directos para evaluar su potencial para inducir tumores en los seres humanos. En los estudios clínicos en terapia adyuvante en la epilepsia que comprende 2085 pacientes-año de exposición en los pacientes de 12 años de edad, se informó de nuevos tumores en 10 pacientes (2 de mama, 3 cerebral, 2 de pulmón, 1 suprarrenal, 1 linfoma no Hodgkin, 1 de endometrio carcinoma in situ), y los tumores preexistentes empeoraron en 11 pacientes (9 cerebrales, 1 mama, de próstata 1) durante o hasta 2 años después de la interrupción de Neurontin ®. Sin el conocimiento de la incidencia y recurrencia de fondo en una población similar no tratados con Neurontin ®. es imposible saber si la incidencia se ve en esta cohorte es o no se ve afectada por el tratamiento. Muerte repentina e inexplicable en pacientes con epilepsia Durante el curso del desarrollo del previos a la comercialización Neurontin ® 8 muertes súbitas e inexplicables se registraron entre una cohorte de 2203 pacientes tratados (2.103 pacientes-año de exposición). Algunos de ellos podrían representar muertes relacionados con convulsiones en el que no se observó la incautación, por ejemplo Por la noche. Esto representa una incidencia de 0,0038 muertes por paciente y año. Aunque esta tasa supera al esperado en una población sana emparejados por edad y sexo, se encuentra dentro del rango de las estimaciones de la incidencia de muertes súbitas sin explicación en pacientes con epilepsia que no reciben Neurontin ® (que van de 0,0005 para la población general de los epilépticos a 0,003 para una población ensayo clínico similar a la que en el programa de Neurontin ®, a 0,005 para los pacientes con epilepsia refractaria). En consecuencia, si estas cifras son tranquilizadores o incrementan aún más inquietud depende de la comparabilidad de las poblaciones presentado un informe a la cohorte ® Neurontin y la exactitud de las estimaciones proporcionadas. precauciones Los pacientes deben ser instruidos para tomar Neurontin ® como ha sido prescrito. Los pacientes deben ser advertidos de que Neurontin ® puede causar mareos, somnolencia y otros síntomas y signos de depresión del SNC. En consecuencia, se les debe aconsejar no conducir un coche ni para operar otra maquinaria compleja hasta que hayan adquirido experiencia suficiente sobre Neurontin ® para evaluar si es o no afecta a su rendimiento mental y / o el motor de manera adversa. Los pacientes que requieren tratamiento concomitante con morfina pueden experimentar aumentos en las concentraciones de gabapentina. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de depresión del SNC, tales como somnolencia, y la dosis de Neurontin ® o morfina deben reducirse adecuadamente (ver Interacciones con otros medicamentos). los datos de los ensayos clínicos no indican que la monitorización rutinaria de los parámetros de laboratorio clínico es necesario para el uso seguro de Neurontin ®. El valor de las concentraciones sanguíneas de monitoreo de gabapentina no se ha establecido. Neurontin ® se puede utilizar en combinación con otros fármacos antiepilépticos sin preocuparse por la alteración de las concentraciones en sangre de gabapentina o de otros fármacos antiepilépticos. Interacción con otros medicamentos: En estudios in vitro se llevaron a cabo para investigar el potencial de la gabapentina para inhibir las principales enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4) que median fármaco y el metabolismo de xenobióticos utilizando sustratos isoforma marcador selectivo y preparaciones microsomales de hígado humano . Sólo en la concentración más alta probada (171 mg / ml; 1 mM) fue un ligero grado de inhibición (14% -30%) de CYP2A6 isoforma observado. No se observó inhibición de cualquiera de las otras isoformas probados a concentraciones de gabapentina hasta 171 g / ml (aproximadamente 15 veces la Cmax en 3.600 mg / día). La gabapentina no se metaboliza de forma apreciable ni interfiere con el metabolismo de los fármacos antiepilépticos comúnmente administrados conjuntamente. Los datos de interacción de fármacos descritos en esta sección se obtuvieron de estudios con adultos sanos y pacientes adultos con epilepsia. Fenitoína: En un solo (400 mg) y dosis múltiples de estudio (400 mg TID) de Neurontin ® en pacientes epilépticos (N = 8) mantenida en monoterapia fenitoína para al menos 2 meses, la gabapentina no tenía efecto en el plasma en el estado estacionario concentraciones de fenitoína y la fenitoína no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de gabapentina. Carbamazepina: carbamazepina plasmática mínima en estado estacionario y la carbamazepina, 10, 11 concentraciones epoxi no se vieron afectados por la gabapentina concomitante (400 mg tres veces al día; N = 12) de la administración. Del mismo modo, La farmacocinética de gabapentina se inalterada por la administración de la carbamazepina. Ácido valproico: Las concentraciones de ácido valproico en suero en el estado estacionario media antes y durante la administración concomitante de gabapentina (400 mg TID; N = 17) no fueron diferentes y tampoco fueron gabapentina parámetros farmacocinéticos afectadas por el ácido valproico. Fenobarbital: Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario para fenobarbital o gabapentina (300 mg TID; N = 12) son idénticos si los medicamentos se administran solos o en conjunto. Naproxeno: La administración conjunta (N = 18) de cápsulas de naproxeno sódico (250 mg) con Neurontin ® (125 mg) parece aumentar la cantidad de gabapentina absorbida por 12% a 15%. La gabapentina no tenía efecto sobre los parámetros farmacocinéticos naproxeno. Estas dosis son inferiores a las dosis terapéuticas para ambos fármacos. La magnitud de la interacción dentro de los rangos de dosis recomendadas de cualquiera de los fármacos no se conoce. Hidrocodona: La coadministración de Neurontin ® (125 a 500 mg; N = 48) disminuye hidrocodona (10 mg; N = 50) valores de Cmax y AUC de una manera dependiente de la dosis respecto a la administración de hidrocodona solo; Cmax y AUC son valores de un 3% a un 4% menos, respectivamente, tras la administración de 125 mg Neurontin ® y un 21% a un 22% inferior, respectivamente, después de la administración de 500 mg Neurontin ®. El mecanismo de esta interacción es desconocido. Hidrocodona aumenta los valores de AUC de gabapentina en un 14%. La magnitud de la interacción a otras dosis no se conoce. La morfina: Un artículo de la literatura informa que cuando una cápsula de morfina de liberación controlada de 60 mg se administró 2 horas antes de una cápsula de 600 mg Neurontin ® (N = 12), la media de AUC gabapentina aumentado en un 44% con respecto a la gabapentina administrada sin morfina ( ver Precauciones). valores de los parámetros farmacocinéticos La morfina no se vieron afectados por la administración de Neurontin ® 2 horas después de la morfina. La magnitud de la interacción a otras dosis no se conoce. Cimetidina: En presencia de cimetidina a 300 mg cuatro veces al día (N = 12), el aclaramiento oral aparente medio de gabapentina redujo en un 14% y el aclaramiento de creatinina se redujo en un 10%. Por lo tanto cimetidina aparecido para alterar la excreción renal de tanto la gabapentina y la creatinina, un marcador endógeno de la función renal. Esta pequeña disminución en la excreción de gabapentina por cimetidina no se espera que sea de importancia clínica. No se evaluó el efecto de la gabapentina en la cimetidina. Anticonceptivo oral: basada en el AUC y la semivida, los perfiles de dosis múltiples farmacocinéticas de noretindrona y etinil estradiol después de la administración de comprimidos que contienen 2,5 mg de acetato de noretindrona y 50 mcg de etinil estradiol fueron similares con y sin la administración concomitante de gabapentina (400 mg TID; N = 13). La Cmax de noretindrona fue 13% más alto cuando se administró junto con gabapentina; esta interacción no se espera que sea de importancia clínica. Antiácidos (Maalox ®): Maalox reduce la biodisponibilidad de gabapentina (N = 16) en aproximadamente 20%. Esta disminución en la biodisponibilidad era aproximadamente el 5% cuando la gabapentina se administró 2 horas después de Maalox. Se recomienda tomar gabapentina por lo menos 2 horas después de la administración Maalox. Efecto de probenecid: El probenecid es un bloqueante de la secreción tubular renal. parámetros farmacocinéticos gabapentina sin y con probenecid fueron comparables. Esto indica que la gabapentina no se somete a la secreción tubular renal por la vía que está bloqueado por probenecid. Drogas / Pruebas de laboratorio Interacciones Debido a que las lecturas de falsos positivos fueron reportados con el Secretario General de Ames N-Multistix ® prueba con tira reactiva para la proteína urinaria cuando se añadió gabapentina a otros fármacos antiepilépticos, se recomienda el procedimiento más específico precipitación ácida sulfosalicılico para determinar la presencia de proteína en la orina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La gabapentina se administró en la dieta a ratones en 200, 600, y 2000 mg / kg / día y a ratas a 250, 1000, y 2000 mg / kg / día durante 2 años. Un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas de células acinares pancreáticas y carcinomas se encontró en las ratas macho que recibieron la dosis alta; la dosis sin efecto para la aparición de carcinomas fue de 1000 mg / kg / día. Las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina en ratas que recibieron la dosis alta de 2000 mg / kg eran 10 veces mayores que las concentraciones de plasma en los seres humanos que reciben 3600 mg por día, y en ratas que recibieron 1.000 mg / kg / concentraciones plasmáticas máximas día eran 6,5 veces mayor que en humanos que recibieron 3600 mg / día. Los carcinomas de células acinares pancreáticas no afectaron a la supervivencia, no hacer metástasis y no eran localmente invasivos. La relevancia de este hallazgo al riesgo carcinogénico en humanos no está clara. Los estudios diseñados para investigar el mecanismo de la carcinogénesis pancreática gabapentina inducida en ratas indican que la gabapentina estimula la síntesis de ADN en las células acinares pancreáticas de rata in vitro y, por lo tanto, se puede actuar como un promotor de tumores mediante la mejora de la actividad mitogénica. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Esta droga se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Reacciones adversas Dosificación y administración La dosis posteriormente puede ajustarse según sea necesario para aliviar el dolor de una dosis diaria de 1,800 mg (TID dividido). En estudios clínicos, la eficacia se demostró en un rango de dosis de 1800 mg / día a 3600 mg / día con efectos comparables en todo el rango de dosis. beneficio adicional del uso de dosis mayores de 1.800 mg / día no se demostró. La dosis inicial es de 300 mg tres veces al día. Si es necesario, la dosis se puede aumentar utilizando 300 o 400 mg cápsulas, o 600 o 800 mg comprimidos tres veces al día hasta 1800 mg / día. Las dosis de hasta 2400 mg / día han sido bien toleradas en estudios clínicos a largo plazo. Las dosis de 3600 mg / día también han sido administrados a un pequeño número de pacientes para una duración relativamente corta, y han sido bien tolerado. El tiempo máximo entre las dosis en el horario TID no debe exceder de 12 horas. El intervalo máximo de tiempo entre dosis no debe exceder de 12 horas. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, y la dosis debe ser ajustada en base a los valores de aclaramiento de creatinina en estos pacientes. Cómo suministrado